CONFLEX - 构象搜索和分析工具

CONFLEX能够实现快速、精准的自动化构象搜索与分析，这一功能对药'物研发和化学工程很重要。其独特优势在于能全'面搜索柔性分子的构象空间，精准定位所有具有化学意义的优势构象结构。该软件不限于寻找依赖用户初始结构输入的局部优化结构。

 

主要功能包括：

构象空间搜索

CONFLEX自动识别分子结构，精准判定环状结构与侧链构型。随后运用三种局部扰动方法生成新构象：针对环状结构的角翻转（Corner Flap）与边翻转（Edge Flip），以及针对侧链的逐步旋转（Stepwise Rotation）。所有新的生成结构均经过几何优化后存储到数据库。

构象搜索的核心目标之一是寻找全局能量蕞低结构。但对于高柔性分子结构，可能产生海量构象异构体。为此，CONFLEX采用蓄水池算法持续从稳定结构生成新构象，并通过设定搜索范围限制来管控构象搜索规模，从而有效避免构象数量呈指数级增长。

 

简谐振动分析

CONFLEX在完成几何优化后自动执行简正模式分析，同步计算吉布斯自由能等热力学参数。该程序支持部分约束条件下的几何优化计算。

 

晶体结构计算与搜索

CONFLEX能根据分子结构及指定空间群定义的对称动作，自动生成晶体结构。通过系统优化与穷尽式搜索，可确定蕞低能量晶体结构，并支持按晶体能量或模拟粉末X射线衍射数据对晶体结构进行排序。

 

晶体表面分析

晶体表面分析对于理解溶解、升华、熔化等固态现象很重要。CONFLEX可计算特定晶面上（或内部）分子所受原子间相互作用能总和，进而评估该晶面的稳定性。

例如当指定（100）晶面时，程序会构建暴露（100）晶面的半球形晶体模型（参见下图），并计算该晶面区域分子的相互作用能总和。半球晶体的半径设定为截断值。

 

 

 

溶剂效应

GB/SA计算方法可应用于几何优化、振动分析及构象搜索。此外，程序会自动计算logP（脂水分配系数）值。

 

与Gaussian软件的协同工作

若计算机同时安装CONFLEX与Gaussian程序，CONFLEX可调用Gaussian进行分子构象优化与搜索。此功能使CONFLEX能够处理缺乏力场参数的分子体系，以及分子力场无法描述的电子态问题。

 

动态反应坐标（DRC）

DRC是一种利用简正振动模式计算初始速度矢量的分子动力学计算方法。该技术适用于多分子间构型转变及大分子构象变化的研究。

 

宿主-配体配位搜索

CONFLEX具备宿主-配体配位搜索功能，可用于确定复合物或分子簇的能量稳定构型。

 

圆二色/紫外/可见光谱（CD/UV/Vis）

CONFLEX能够基于构象异构体模拟CD/UV/Vis光谱。

 

NMR耦合常数分析

NMR技术是有'机化合物分子结构分析不可或缺的检查手段。特别是邻位耦合常数3J，其数值取决于中'心键（2、3位原子间）的二面角，通过设置合适公式与参数可用于预测有'机化合物三维结构。近年来，结合基于3J耦合常数的二面角信息与NMR-NOE测得的质子间距离预测，使蛋白质等生物大分子的三维结构预测成为可能。然而分子尺寸增大会导致需考量的构象异构体数量激增，实测耦合常数实际是多种构象异构体的平均值，仅依靠实验数据可能推演出实际不存在的"非自然"平均三维结构。

CONFLEX提供两种3J计算模式：

• 基于Karplus-Imai方程计算Csp3-Csp3键周围3JHH值

• 使用用户自定义参数的Karplus方程计算任意四原子组合的3J值

此外，还可计算构象搜索所得各构象异构体的3J值，并统计其热力学平均值。通过对比计算值与实测值，可推断NMR分析中观测到的分子状态。该功能还能支持空间效应对物性及反应活性影响等多种构象分析，实现更准确的三维结构解析。

 

参数配置

用户可为缺乏力场参数的分子自定义参数，或修改现有参数。注意：自定义参数功能仅适用于MMFF94s参数集。

 

氨基酸替换

体内蛋白质的某些氨基酸残基可能因特定影响发生突变，即便仅少数残基突变也可能导致蛋白质功能与活性的显著变化。为通过模拟研究此类现象，需对从蛋白质数据库（PDB）获取的含氨基酸序列的pdb文件进行氨基酸替换以构建突变蛋白。

使用PDB提供的pdb文件时，常需修正因氨基酸侧链数据缺失导致的问题。CONFLEX允许在开始结构优化或其他计算前，替换或补充pdb文件中缺失的氨基酸侧链数据。此外，该程序还能提供关于侧链与主链数据缺失的信息。

 

CONFLEX界面是一款与CONFLEX配套使用的图形用户界面。该工具可用于创建CONFLEX输入文件并分析CONFLEX输出文件。程序主要功能包括：

• 打开分子文件并显示分子结构
• 打开计算结果文件并显示结构、谱图等
• 向本地或服务器安装的计算程序提交任务
• 观测原子间距离、角度等参数
• 利用量子力学计算数据显示分子表面和轨道

 

CONFLEX界面功能概览

支持的文件格式：

• MDL Mol文件：.mol, .sdf
• CONFLEX输出文件：.bso, .nmr
• 多结构文件：.sdf, .mol2
• SYBYL MDL2文件：.mol2
• PDB文件：.pdb
• 晶体结构文件：.cif, .cmf
• 高斯格式化检查点文件：.fchk
• 支持从ChemDraw剪切粘贴

 

 

分子运作功能：

• 基于原子距离自动生成键

• 修改形式原子电荷

• 修改键级

 

分子显示功能：

• 线型、球棍、CPK等多种显示模式

• 通过鼠标实现三维旋转、平移和缩放

• 显示元素符号和原子编号标签

• 简正振动模式动画演示

• DRC轨迹序列动画演示

• Grahamimycin LUMO轨道显示

 

 

 

CONFLEX计算准备与运行：

• 通过设置对话框界面创建输入文件

• 构象搜索的SEL（搜索限制）设置

• 溶剂效应参数设置

• 晶体计算的空间群设置等...

• 支持保存设置模板

• 常用设置快速调用功能

• 支持本地提交CONFLEX或高斯计算任务

• 支持通过网络提交计算任务

• 优化对话框设置

 

 

 

外部程序协作：

• 执行高斯等计算程序

• 支持作业管理系统：

• PBS

• Grid Engine

• Platform LSF

• CONFLEX-高斯混合计算

 

 

 

CONFLEX结果可视化：

• 显示计算结果摘要

• 显示几何结构标签：

• 原子距离

• 键角

• 二面角

• 构象搜索结果展示

• 简正模式矢量显示

• 红外、核磁、圆二色、紫外-可见光谱显示

• 分子轨道和电荷密度等值面

• 晶体结构显示

 

 

 

【英文介绍】

CONFLEX permits fast, accurate, automated conformation searching and analysis critical to drug discovery and chemical engineering. Unique to CONFLEX is its capability to completely search the conformational space of a flexible molecule to find every optimal structure of chemically significant conformers. CONFLEX is not limited to finding only locally-optimized structures that depend on an initial structure input by the user.

CONFLEX Interface is Graphical User Interface used with CONFLEX. It aids in the creation of CONFLEX input files and analyze CONFLEX output files.

The main functions of the program are as follows

• Open molecular files and display molecular structures.
• Open calculation result files and display structures, spectra, etc.
• Submit jobs to calculation programs installed locally or on a server.
• Observation of interatomic distances, angles, etc.
• Display molecular surfaces and orbitals using quantum mechanical calculation data